反復経口投与・トラフ・定常状態NCA 50例デモ仕様

ステータス: Implemented v0.1
作成日: 2026-07-27
対象: pkdummy-harness の workflow fixture
先行仕様: docs/DEMO_DM_EX_PC_50_SPEC.md（単回経口投与）

1. 目的

単回投与デモとは別試験として、50例に反復経口投与を行った合成PKデータを作る。経時的なトラフ濃度と、最終投与間隔の濃度推移を限定版SDTM-like DM.csv, EX.csv, PC.csv に格納し、定常状態区間のNCA入力・集計とPopPK入力を作成する。

主用途は、次の処理のデモとスモークテストである。

反復投与イベントと濃度観測の時系列結合
経時トラフ濃度の抽出
最終投与間隔の AUCtau,ss、部分AUC、Cmax,ss、Cmin,ss の算出
DM / EX / PCからADPC-like、NCA、PopPK入力への変換

臨床的な用量選択、定常状態到達の医学的証明、申請用SDTM/ADaM、モデル妥当性の証明には使用しない。

2. v0.1の決定事項

項目	仕様
薬剤	`apixaban` 1薬剤
PK参照	`drugs/apixaban/pk.yml`, `targets.yml`, `spec_pk1_oral.yml`
試験ID	`OSP_apixaban_repeat`（実行時override）
投与	Arm A、spec由来10 mg、12時間間隔、反復経口投与
実投与回数	13回、時刻0–144 h
最終NCA区間	第13回投与前144 hから次回投与予定前156 hまで
症例数	50例
シミュレーション	`analytical_demo` または `mrgsolve`、線形1-compartment反復投与fixture
dense grid	0–156 h、0.5 h間隔、313時点/例
トラフ採血	0, 24, 48, 72, 96, 120, 144, 156 h
最終区間採血	第13回投与から0, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12 h
PC総採血数	重複する144 hと156 hを統合し、15時点/例
濃度	`DV` をPC/NCA観測値に採用、単位 `ng/mL`
個体差	demo-only `iiv_cv: 0.1`
残差	demo-only `residual_cv: 0.05`
乱数seed	`20260217`
基準日時	`2026-01-01T08:00:00`

投与量、経路、CL、V、KA、F1、ALAG1、濃度単位はcanonical specから読む。反復回数、投与間隔、試験ID、シミュレーション終了時刻はこのデモの実行時設定であり、canonical specへ書き戻さない。

iiv_cv と residual_cv は見た目上のfixture個体差であり、apixaban固有の推定値とは扱わない。12時間間隔13回投与もデータ処理試験用の運用条件であり、臨床用量の推奨を意味しない。

3. 入力契約

実装後の実行入口は1つのYAMLとする。

version: "0.1"
mode: repeated_oral_demo
drugs_dir: drugs
out_dir: outputs/demo_repeated_oral_trough_ss_50
drugs:
  - apixaban
study:
  id_override: OSP_apixaban_repeat
  start_datetime: "2026-01-01T08:00:00"
simulation:
  # analytical_demo または mrgsolve
  engine: mrgsolve
  n_subjects: 50
  t_end_h: 156
  dt_h: 0.5
  repeated_dosing:
    interval_h: 12
    dose_count: 13
    analysis_dose_number: 13
  variability:
    # analytical_demo の見た目用パラメータ。mrgsolve はspecの iiv.eta/residualを使う
    iiv_cv: 0.1
    residual_cv: 0.05
    seed: 20260217
sampling:
  trough_times_h: [0, 24, 48, 72, 96, 120, 144, 156]
  ss_times_after_dose_h: [0, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12]
  method: exact
nca:
  concentration: DV
  integration: linear-up-log-down
  interval_h: [0, 12]
  partial_intervals_h:
    - [0, 4]
    - [4, 12]
validation:
  allow_failed: false

3.1 入力バリデーション

mode は repeated_oral_demo とする。既存の単回投与 demo_set の挙動は変更しない。
v0.1では1薬剤、単一arm、経口、1-compartment first-order absorption specだけを受け付ける。
simulation.n_subjects は正の整数とする。配布する50例デモ設定では50を指定し、小さい値はR/mrgsolveコンパイル確認などの短時間smoke test用overrideとして許容する。
interval_h > 0、dose_count >= 2、1 <= analysis_dose_number <= dose_count を必須とする。
第n回投与時刻は (n - 1) × interval_h とする。第13回投与時刻は144 hである。
t_end_h は analysis_dose_time_h + nca.interval_h[1] 以上とする。本仕様では156 hである。
トラフ時刻と最終区間時刻は重複を統合し、昇順・重複なし・非負とする。
method: exact のため、全採血時刻が0.5 h grid上に存在することを必須とする。
部分NCA区間は連続して最終区間全体を被覆し、境界時刻4 hと12 hが採血スケジュールに存在することを必須とする。
spec由来の投与量、CL、V、KAは正値、F1は非負、ALAG1は非負であることを確認する。
engine: analytical_demo はPythonの再現可能な解析式fixture、engine: mrgsolve は tools/mrgsolve_runner.R によるODE積分fixtureである。mrgsolveではcanonical specの iiv.eta（対角OMEGA分散）と residual.prop/add を使い、variability.iiv_cv/ residual_cv は解析式経路でのみ使う。
canonicalな pk.yml, targets.yml, spec_pk1_oral.yml は変更しない。

4. 投与・採血スケジュール

4.1 投与イベント

50例全員に同一名目スケジュールを適用する。投与時刻は0, 12, 24, …, 144 hの13回である。156 hは次回投与予定前の採血だけを行い、第14回投与は生成しない。

同一時刻に採血と投与がある場合は、必ず PRE_DOSE_OBSERVATION → DOSE の順に扱う。特に0 h、24 h、48 h、72 h、96 h、120 h、144 hでは採血後に投与する。PopPK入力には同時刻内の順序を保持する ROW_ORDER を付ける。

4.2 採血時点

絶対時刻 (h)	区分	最終投与後時刻 (h)	PCTPT例
0	初回投与前baseline	-	`Baseline pre-dose`
24	経時トラフ	-	`Day 2 AM trough`
48	経時トラフ	-	`Day 3 AM trough`
72	経時トラフ	-	`Day 4 AM trough`
96	経時トラフ	-	`Day 5 AM trough`
120	経時トラフ	-	`Day 6 AM trough`
144	経時トラフ + 最終NCA起点	0	`Day 7 pre-dose / SS 0 h`
144.5	最終NCA	0.5	`SS 0.5 h`
145	最終NCA	1	`SS 1 h`
146	最終NCA	2	`SS 2 h`
147	最終NCA	3	`SS 3 h`
148	最終NCA	4	`SS 4 h`
150	最終NCA	6	`SS 6 h`
152	最終NCA	8	`SS 8 h`
156	最終NCA終点 + 次回投与予定前トラフ	12	`SS 12 h / pre-next-dose`

0 h baselineだけは MDV=1 とし、PopPK尤度およびトラフ定常化評価から除外する。24–156 hのトラフと最終NCA区間は MDV=0 とする。

5. データフロー

flowchart LR
    A["repeated harness.yml"] --> B["run_harness.py"]
    B --> C["analytical_demo または mrgsolve"]
    C --> D["raw/dosing_events.csv"]
    C --> E["raw/sim_full.csv"]
    D --> F["repeated workflow"]
    E --> F
    F --> G["raw/clinical_samples.csv"]
    G --> H["DM / EX / PC generator"]
    D --> H
    H --> I["DM.csv"]
    H --> J["EX.csv"]
    H --> K["PC.csv"]
    I --> L["analysis input adapters"]
    J --> L
    K --> L
    G --> L
    D --> L
    L --> M["TROUGH_INPUT / NCA_SS_INPUT / NCA_SS_SUMMARY"]
    L --> N["ADPC / POPPK_INPUT"]

dosing_events.csv を反復投与スケジュールの正本とする。EXとPopPK dosing rowsはこのファイルから生成し、PC濃度と投与時刻の不整合を防ぐ。外部CDISC APIのDM/EXは比較用fixtureに限定し、本経路へ自動結合しない。

6. 出力と予定件数

以下は <run_dir> = outputs/demo_repeated_oral_trough_ss_50/apixaban からの相対パスである。 analytical_demo では sim_full.csv は観測行のみ、mrgsolve では観測行に加えて EVID=1 の投与イベント行を含む。したがってmrgsolve経路の件数は subjects × (dense_grid_points + dose_count) となるが、EX生成とNCAの件数は同じである。

出力	予定件数	説明
`raw/sim_full.csv`	15,650 / 16,300	analytical_demo: 50例 × 313観測時点。mrgsolve: これに50例×13投与イベントを加算
`raw/dosing_events.csv`	650	50例 × 13投与
`workflow/raw/clinical_samples.csv`	750	50例 × 15ユニーク採血時点
`workflow/sdtm_like/DM.csv`	50	1例1行
`workflow/sdtm_like/EX.csv`	650	1例13投与行
`workflow/sdtm_like/PC.csv`	750	1例15採血行
`workflow/sdtm_like/VS.csv`	200	4項目/例
`workflow/sdtm_like/LB.csv`	50	CREAT 1行/例
`workflow/analysis_inputs/ADPC.csv`	750	全PC観測のADPC-like入力
`workflow/analysis_inputs/NCA_INPUT.csv`	750	汎用濃度時系列。SS NCAの直接入力にはしない
`workflow/analysis_inputs/TROUGH_INPUT.csv`	400	50例 × 8トラフ時点
`workflow/analysis_inputs/NCA_SS_INPUT.csv`	450	50例 × 最終投与間隔9時点
`workflow/analysis_inputs/NCA_SS_SUMMARY.csv`	50	1例1行の定常状態NCA指標
`workflow/analysis_inputs/TROUGH_SUMMARY.csv`	50	1例1行のトラフ推移QC
`workflow/analysis_inputs/MODEL_QC.csv`	50	dense IPREDの最終投与間隔AUCとDose/CL-derived targetの比較
`workflow/analysis_inputs/POPPK_INPUT.csv`	1,400	650投与行 + 750観測行

加えて HARNESS_STATUS.json, HARNESS_MANIFEST.yml, repeated workflow MANIFEST.yml, trace.log, simulation_validation.md を出力する。

7. ドメイン仕様

7.1 DM

主キーは USUBJID。USUBJID は OSP_apixaban_repeat-001 から OSP_apixaban_repeat-050 とする。

列	規則
`STUDYID`	`OSP_apixaban_repeat`
`DOMAIN`	`DM`
`USUBJID`	study ID + 3桁番号
`SUBJID`	`1`–`50`
`RFSTDTC`	`2026-01-01`
`RFENDTC`	`2026-01-07`
`ARM`, `ACTARM`	`A`
`AGE`, `AGEU`, `SEX`	単回投与デモと同じ決定的fixture規則

7.2 EX

主キーは USUBJID + EXSEQ。各例に13行作成する。

列	規則
`STUDYID`	`OSP_apixaban_repeat`
`DOMAIN`	`EX`
`USUBJID`	DMと完全一致
`EXSEQ`	各被験者内で1–13
`EXTRT`	`APIXABAN`
`EXDOSE`	canonical specのArm Aから取得（現行10）
`EXDOSU`	`mg`
`EXROUTE`	`ORAL`
`EXSTDTC`, `EXENDTC`	基準日時 + `(EXSEQ - 1) × 12 h`
`EXARM`, `EXACTARM`	`A`

EXSEQ=13 は 2026-01-07T08:00:00。156 hにはEX行を作らない。

7.3 PC

主キーは USUBJID + PCSEQ。各例に15行作成する。

列	規則
`STUDYID`	`OSP_apixaban_repeat`
`DOMAIN`	`PC`
`USUBJID`	DMと完全一致
`PCSEQ`	各被験者内で1–15
`PCTESTCD`, `PCTEST`	`DRUGCONC`, `Drug Concentration`
`PCORRES`, `PCSTRESN`	`clinical_samples.csv` の `DV`
`PCORRESU`, `PCSTRESU`	`ng/mL`
`PCDTC`	基準日時 + 絶対採血時刻
`PCTPT`, `PCTPTNUM`	4.2の15時点を昇順に1–15
`PCELTM`	初回投与からの絶対経過時間
`PCMDV`	0 h baselineのみ`1`、他は`0`

最終NCA区間とトラフ抽出に必要な情報は、analysis adapterで次のfixture-only列として保持する。これらはsubmission-ready SDTM変数とは扱わない。

列	規則
`TROUGHFL`	0, 24, 48, 72, 96, 120, 144, 156 hで`Y`
`SSNCAFL`	144–156 hの9時点で`Y`
`TAD_H`	`SSNCAFL=Y`では第13回投与からの0–12 h
`DOSESEQ_REF`	最終NCA区間では`13`

formal SDTMへの変換が必要な場合は、これらの補助列をADaM導出またはSUPPPCへ移す。v0.1ではworkflow fixture内の明示的な補助列として扱う。

8. 反復投与濃度生成規則

各被験者についてCL、V、KAの個体差factorを1回だけ生成し、全13投与・全時点で固定する。
各投与による1-compartment経口濃度を重ね合わせ、時刻tの予測濃度を過去の全投与寄与の和として計算する。
投与時刻を d_i、u = t - d_i - ALAG1 とし、u > 0 の投与だけを加算する。CL、V、KA、F1、ALAG1、単位変換はcanonical specを使う。
CP と IPRED は残差なしの重ね合わせ濃度、DV は同一時点のIPREDへdemo-only比例残差を加えた値とする。
DV, IPRED, CP は負値にしない。
0 h baselineは過去投与がないため0とする。
CL_FACTOR, V_FACTOR, KA_FACTOR は同一被験者内で固定したdemo-only個体差の追跡用列であり、canonical PK値の置換ではない。
同一seedと入力の再実行では、dosing_events.csv, DM.csv, EX.csv, PC.csv およびanalysis CSVのchecksumが一致する。

9. トラフおよび定常状態の扱い

9.1 トラフ濃度

TROUGH_INPUT.csv は8時点/例のlong形式とし、少なくとも USUBJID, TIME_H, STUDY_DAY, DOSESEQ_NEXT, DV, IPRED, CONC_UNIT, MDV を持つ。

0 hはbaselineであり、定常化評価には使わない。
24–144 hは投与直前採血である。
156 hは第14回投与予定直前相当だが、第14回投与は実施しない。
観測トラフの表示・NCAにはDV、シミュレーション定常化QCには残差なしIPREDを使う。

TROUGH_SUMMARY.csv は1例1行とし、120 hと144 hのIPREDトラフの相対変化を出力する。

PRED_TROUGH_REL_CHANGE = abs(IPRED_144 - IPRED_120) / IPRED_144

PRED_TROUGH_REL_CHANGE <= 0.05 をfixture-levelの安定化QCとする。この5%はデータ生成経路の検査閾値であり、臨床的な定常状態判定基準ではない。DVのトラフ差には残差が入るため、合否判定に使わない。

9.2 定常状態区間の位置づけ

第13回投与後144–156 hを「SS analysis interval」と呼ぶ。ただし、名称だけで定常状態を保証せず、次をmanifestとsummaryに残す。

投与回数、投与間隔、最終投与番号
120 hと144 hの予測トラフ相対変化
dense IPREDから計算した最終区間AUCと、線形モデルのDose/CL由来fixture targetとの差

これはモデル内の数値的な安定化確認であり、実患者の定常状態到達の証拠ではない。

10. 定常状態NCA仕様

10.1 入力

NCA_SS_INPUT.csv は SSNCAFL=Y の9時点だけを含み、TIME_H は絶対時刻ではなく第13回投与からの TAD_H=0–12 とする。144 hの投与直前濃度を0 h点、156 hの次回投与予定直前濃度を12 h点として扱う。

NCAは観測値DVを使用する。baseline 0 hは最終区間外なので含めない。BLQ規則はcanonical specに根拠あるLLOQがないためv0.1では適用しない。

10.2 積分と出力指標

上昇区間はlinear、下降し、かつ区間両端が正値のときはlog-linearで台形積分する。ゼロまたは欠測を含む区間はlog変換せず、入力QCの上でlinearへfallbackする。0、4、12 hは実採血点なので、部分区間境界で補間しない。

出力列	定義
`AUC0_4_SS`	TAD 0–4 hの部分AUC
`AUC4_12_SS`	TAD 4–12 hの部分AUC
`AUCTAU_SS`	TAD 0–12 hのAUC
`CMAX_SS`	最終区間の最大観測濃度
`TMAX_SS_H`	`CMAX_SS`の最初のTAD
`CPREDOSE_SS`	TAD 0 hの投与直前濃度
`CTROUGH_SS`	TAD 12 hの次回投与予定直前濃度
`CMIN_SS`	最終区間9時点の最小観測濃度
`CAVG_SS`	`AUCTAU_SS / 12`
`FLUCT_PCT_SS`	`(CMAX_SS - CMIN_SS) / CAVG_SS × 100`。`CAVG_SS > 0`の場合だけ算出
`N_POINTS`	9
`AUC_UNIT`	`ng*h/mL`

数値整合性として、出力丸め前に AUCTAU_SS = AUC0_4_SS + AUC4_12_SS を満たすことを必須とする。

AUCinf、terminal lambda-z、terminal half-life、extrapolated AUCは算出しない。12時間の反復投与間隔データだけからこれらを評価する設計ではないためである。

10.3 モデル内積分QC

観測DVによるNCA結果は残差と疎な採血の影響を受けるため、canonical targetへの合否判定には使わない。別にdense IPREDの144–156 hを積分し、線形モデルの1投与あたり F1 × Dose / CL 由来AUCと比較する。MODEL_QC.csv に被験者別のIIV factorを反映したtarget、相対差、fixture QC結果を残す。単位換算はcanonical specのmodel.unitsを使う。

現行の経口specではCL/Vが見かけ値（CL/F, V/F）である可能性を保持し、F1=1のfixture basisをそのまま使う。systemic CL/Vへの変換や追加のF補正は行わない。これは単位・重ね合わせ・積分器のfixture-level整合性確認であり、独立文献AUC検証ではない。

反復投与dense profileに対して、既存の単回投与用 AUC0-inf / terminal half-life validatorをそのまま実行しない。

11. 実装済みのワークフロー部品

tools/run_harness.py / tools/validate_harness_config.py
- repeated_oral_demo と simulation.engine: analytical_demo | mrgsolve を受け付ける。
tools/run_repeated_oral_demo.py
- analytical_demoまたは tools/mrgsolve_runner.R を選択し、13投与、156 h grid、同一被験者内IIV固定に対応する。
- mrgsolveの EVID=1 行から dosing_events.csv を抽出する。
tools/sample_clinical_timepoints.py
- EVID=0 の観測だけからtrough時点と最終区間時点を統合し、TROUGHFL, SSNCAFL, TAD_H, DOSESEQ_REFを付ける。
tools/make_sdtm_like_domains.py / tools/make_analysis_inputs.py
- dosing_events.csvから1例13行のEXを生成し、全EX投与イベントをPopPK dosing rowsへ変換する。
- 同時刻のpre-dose観測を投与行より前に置く。
tools/make_repeated_nca.py
- clinical_samples.csv のDVとIPREDを用途別に保持し、TROUGH_INPUT.csv, TROUGH_SUMMARY.csv, NCA_SS_INPUT.csv, NCA_SS_SUMMARY.csvを生成する。
- linear-up/log-down積分と部分AUCを実装し、単体テストで形状を確認する。
manifest/status
- 投与回数、interval、最終解析投与、採血スケジュール、actual counts、seed、simulation engine、NCA methodを記録する。

12. 受け入れ条件

workflow statusとrepeated-dose validation statusがともにOKである。
DM=50、EX=650、PC=750である。
dosing_events.csvは650行で、各例の投与時刻が {0, 12, ..., 144} hと一致する。
DMのUSUBJIDは50件ユニークで、EX/PCのすべてのUSUBJIDがDMに存在する。
各例にEXが13行、PCが15行、トラフが8行、SS NCA入力が9行ある。
156 hにEX行がなく、PCの次回投与予定前トラフだけが存在する。
同一時刻ではpre-dose観測がdose eventより先に並ぶ。
PC濃度は全行数値かつ0以上で、単位はng/mLである。
0 h baselineだけMDV=1、その他のPCはMDV=0である。
SSNCAFL=YのTAD集合が {0, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12} hと一致する。
AUCTAU_SS, AUC0_4_SS, AUC4_12_SS, CMAX_SS, TMAX_SS_H, CTROUGH_SS, CMIN_SS, CAVG_SSが50例全例で算出される。
丸め前の AUCTAU_SS = AUC0_4_SS + AUC4_12_SS が数値許容差内で成立する。
MODEL_QC.csvに50例のdense IPRED AUC、F1 × Dose / CL derived target、相対差、QC結果が出力される。
120 h対144 hのIPREDトラフ相対変化が各例で出力され、fixture QC閾値との比較結果が残る。
POPPK_INPUT.csvは650投与行 + 750観測行の1,400行である。
同一seedで2回生成した主要CSVのchecksumが一致する。
pk.yml, targets.yml, spec_pk1_oral.yml, INDEX.csv, pk_library.ymlに差分がない。
make harness-checkが通る。

13. 非目標

臨床的に適切なapixaban反復投与レジメンの提案
実患者または特定臨床試験の定常状態再現
adherence、休薬、投与遅延、食事効果、薬物相互作用の再現
occasion間変動、相関omega、薬剤固有残差モデルの再現
submission-ready SDTM/ADaM/XPT
12 h区間からのterminal half-life、AUCinf、蓄積係数の臨床評価
mrgsolve、NONMEM、nlmixr2、Phoenixによる臨床モデル妥当化

14. 将来拡張

q24hや異なる投与間隔、複数用量arm
missed dose、投与時刻ずれ、採血jitter
根拠あるLLOQを使ったトラフBLQシナリオ
Day 1とsteady-stateのAUCtau比較およびfixture-level accumulation ratio
mrgsolveとanalytical_demoの反復投与プロファイル差分レポート
formal SDTM PC/EXおよびADaM BDSへの変換adapter